SPP1-SOCS1通路调控肿瘤相关巨噬细胞干扰素应答

论文概要

Sun et al. (2026) 在 Immunity 发表研究，揭示肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中胞内SPP1通过与TRIM21竞争性结合，抑制SOCS1泛素化降解，从而阻断[[干扰素信号通路]]IFN-γ-STAT1-ISG传导，构建免疫抑制性[[肿瘤微环境]]。髓系特异性Spp1敲除小鼠显示肿瘤生长抑制，并增强[[免疫检查点阻断]]抗PD-L1疗效。

核心发现

  1. SPP1⁺ TAMs富集于肿瘤且与ICB耐药相关：整合12种癌症类型182,158个scRNA-seq细胞，发现SPP1⁺ TAMs为肿瘤富集亚群，高表达与anti-PD-L1治疗不响应正相关。
  2. 髓系Spp1敲除抑制肿瘤：Lyz2-Cre介导的Spp1-KO在MC38/LLC1皮下、腹腔及APC/DSS原位CRC模型中均显著抑制肿瘤生长并延长生存期，效果依赖淋巴细胞（NOD-SCID模型中消失）。
  3. Spp1-KO重塑TME：Treg比例降低，IFN-γ⁺CD4⁺和GZMB⁺CD8⁺T细胞增多，TAM中ISGs（Cxcl9/10、Nos2、Isg15）及恶性细胞中ISG和MHC-I签名显著上调。
  4. SPP1靶向增强ICB：Spp1-KO TAMs + anti-PD-L1联合IFN-γ治疗实现70%完全肿瘤消退；LNP-siRNA瘤内递送抑制肿瘤生长并增敏anti-PD-L1。

分子机制：SPP1-TRIM21-SOCS1轴

  • [[TRIM21]]为E3泛素连接酶，正常条件下泛素化并促进[[SOCS1]]降解，解除其对JAK-STAT的负反馈
  • 胞内SPP1与SOCS1竞争结合TRIM21 → SOCS1不被泛素化 → SOCS1蛋白稳定 → 持续抑制IFN-γ-STAT1-ISG
  • Spp1敲除后：TRIM21结合并泛素化SOCS1增加 → SOCS1蛋白减少 → IFN-γ信号放大
  • SPP1在此充当"分子缓冲器"（molecular shock absorber），缓冲IFN信号强度
  • 仅胞内SPP1（非分泌型）发挥此功能；重组SPP1蛋白无法回补表型

实验体系

  • 公共数据：15个公开scRNA-seq数据集（135例供体，12种癌症类型），TCGA泛癌bulk RNA-seq
  • 小鼠模型：髓系特异性Spp1-flox/Lyz2-Cre小鼠，MC38/LLC1皮下/腹腔模型，APC/DSS原位CRC模型
  • 验证层次：scRNA-seq → 流式细胞术 → 共培养Transwell → Co-IP/质谱 → 体外mRNA回补 → LNP-siRNA体内递送

临床意义

  • 抗SPP1抗体临床试验未见获益，本文解释：关键功能依赖胞内SPP1，抗体无法触及
  • LNP-siRNA策略可靶向胞内SPP1，为药物开发提供新方向
  • SPP1高表达TAM可作为ICB疗效预测生物标志物

关键图表解读

图表 核心发现
[[Figure 1]] Pan-cancer scRNA-seq：SPP1⁺ TAMs肿瘤富集，与ICB不响应正相关
[[Figure 2]] Spp1-KO抑制多模型肿瘤生长，依赖淋巴细胞（NOD-SCID对照）
[[Figure 3]] Spp1-KO重塑免疫微环境：Treg↓、Th1/GZMB⁺CD8↑、ISG↑
[[Figure 4]] Spp1-KO TAMs增强ISGs表达，促T细胞招募和Th1分化
[[Figure 5]] 胞内SPP1-TRIM21-SOCS1机制验证：IP/质谱、回补实验、泛素化分析
[[Figure 6]] Spp1-KO + anti-PD-L1 ± IFN-γ联合治疗，70%完全消退；LNP-siRNA验证

Ro/e方法：是什么